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T-Zellen im Tief

11.02.2021

Bei chronischen Infektionen kann es zu Erschöpfungszuständen des Immunsystems kommen. LMU-Forscher zeigen jetzt, welche Mechanismen dies steuern.

Genexpressionsprofile aus den Experimenten mit T-Zellen | © Obst Group

T-Lymphozyten, auch T-Zellen genannt, sind ein wichtiger Bestandteil des menschlichen Immunsystems. Sie können körperfremde Eiweiße, sogenannte Antigene, als Peptid-Bruchstücke erkennen, zum Beispiel solche von Viren oder Krebszellen. Körpereigene Eiweiße greift das Immunsystem in der Regel nicht an. „Deshalb ist es für den Körper wichtig, die Aktivität von T-Zellen zu regulieren“, sagt Dr. Reinhard Obst, Leiter einer Forschungsgruppe des Instituts für Immunologie im Biomedizinischen Centrum der LMU, welche die Aktivierung von T-Zellen untersucht. Das Projekt wurde im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1054 zur Plastizität des Immunsystems bearbeitet.

Gelangen beispielsweise Viren in unseren Körper, versuchen T-Zellen, diese zu eliminieren. Ihre wichtige Funktion zur Abwehr von Krankheiten können sie jedoch nicht beliebig lange aufrechterhalten. Sind T-Zellen längere Zeit Antigenen ausgesetzt, gehen sie in einen Erschöpfungszustand über. Dann produzieren sie weniger entzündungsfördernde Botenstoffe und tragen zur Immunantwort weniger bei. Der Mechanismus ist einerseits sinnvoll, um überschießende Immunreaktionen zu bremsen. Andererseits hat er aber auch Nachteile, wenn es darum geht, Krebs oder chronische Viren wie HIV, Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Erreger zu bekämpfen. Die Immunantworten gegen solche chronischen Übeltäter besser zu verstehen, gilt deshalb als eine große Herausforderung der modernen Medizin. „Hier spielt der Effekt der T-Zell-Erschöpfung eine zentrale Rolle“, erklärt der LMU-Wissenschaftler.

Ein neues Modell, um die T-Zell-Erschöpfung zu untersuchen

Obst hat schon vor längerem ein Mausmodell entwickelt, das jetzt wichtige Erkenntnisse liefert. Er arbeitet mit T-Helfer-Zellen, die das Molekül CD4 auf ihrer Oberfläche tragen und die größte Untergruppe der T-Zellen darstellen. Diese Zellen erkennen definierte Bruchstücke eines Eiweißes als Antigen.

Um in den Experimenten die Zeit und die Menge dieses Antigens zu steuern, arbeiten die LMU-Wissenschaftler mit einem Trick. Ihre transgenen Mäuse erhalten Doxycyclin, ein Antibiotikum, in unterschiedlicher Dosis über das Trinkwasser. Daraufhin wird das Antigen in unterschiedlicher Menge den T-Zellen präsentiert, ohne dass darüberhinaus eine Infektion erforderlich ist. „So konnten wir die Antigen-Menge in den Tieren regulieren“, erklärt Obst. „Unser Ziel war, herauszufinden, wie T-Helfer-Zellen darauf reagieren.“

Er fand dosisabhängige Effekte: Lagen große Mengen des Antigens vor, gingen die T-Lymphozyten über die Apoptose, sprich den induzierten Zelltod, zugrunde. In einem mittleren Dosis-Bereich überlebten die T-Zellen, jedoch ohne ihre biologischen Aufgaben zu erfüllen. „Wir erreichen diesen Erschöpfungszustand, indem wir die Antigen-Menge im lebenden Organismus gezielt steuern“, erklärt der LMU-Wissenschaftler. Bei einer geringen Dosis des Antigens dauerte es Wochen, bis die T-Zellen Zeichen der Erschöpfung zeigten. Wird das Antibiotikum, und damit das Antigen, jedoch rechtzeitig abgesetzt, entwickeln sich Gedächtniszellen, wie man dies erwarten würde: ein Prinzip, das man beispielsweise von Impfungen kennt. Die Forscher konnten auch zeigen, dass sich erschöpfte T-Zellen teilweise wieder erholen können, wenn man das Antigen entfernt. Diese dynamischen Antworten der T-Zellen auf regulierbares Antigen zeigten den Forschern eine überraschende Plastizität der Antwort der T-Helfer-Zellen auf chronisch persistierende Antigene.

Krebs und chronische Infektionen bekämpfen

Mittelfristig hält Reinhard Obst therapeutische Anwendungen seiner Ergebnisse für möglich. Er konnte zeigen, dass es zahlreiche Transkriptionsfaktoren gibt, die immunologische Erschöpfungszustände regulieren. Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, das bestimmte Gene aktivieren oder abschalten kann.

Schon früher fanden andere Arbeitsgruppen heraus, dass Tox, ein Protein im Zellkern, den Erschöpfungszustand von T-Killer-Zellen reguliert, einer anderen Art von T-Zellen. Schalteten Wissenschaftler im Tierexperiment das zugehörige Gen aus, führten chronische Infektionen nicht mehr zum Erschöpfungszustand der Zellen. T-Zellen waren aggressiver und senkten die Viruslast stärker als bei Tieren mit aktivem Tox-Gen. Sie griffen aber auch innere Organe der Mäuse an und starben schneller ab. Die molekularen Befunde der Arbeitsgruppe machen es wahrscheinlich, dass es neben Tox noch andere Mechanismen gibt, die immunologische Erschöpfungszustände von T-Helfer-Zellen steuern.

Obst hofft jetzt, dass es gelingen könnte, Moleküle zu finden, die Transkriptionsfaktoren hemmen oder Wege der Signalübertragung beeinflussen können: eine mögliche Strategie gegen Krebs und gegen chronische virale Erkrankungen. Womöglich könnte unser Immunsystem damit besser auf solche Krankheiten reagieren.

Cell Reports, 2021