Vorboten des Alterns

Der Alterungsprozess aller Lebewesen ist von Veränderungen im Organismus gekennzeichnet, die die Entstehung von Krankheiten begünstigen. Insbesondere lässt die Stoffwechselaktivität nach, und es kommt zu Fehlern bei der Genregulation. Wissenschaftler um Axel Imhof, Professor für Molekularbiologie am Biomedizinischen Centrum (BMC) der LMU, und Andreas Ladurner, Professor für Physiologische Chemie am BMC, haben nun am Beispiel der Fruchtfliege Drosophila nachgewiesen, dass derartige altersbedingte Veränderungen schon im mittleren Lebensabschnitt auftreten. Die Aufklärung der beteiligten Signalwege zeigte, dass eine bestimmte chemische Modifikation – die Acetylierung von Proteinen – das Bindeglied zwischen stoffwechselbedingten und genetischen Alterungserscheinungen ist. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachmagazin EMBO reports.

Mit zunehmendem Alter nimmt in der Regel die Funktion der Mitochondrien, der Kraftwerke in den Zellen höherer Organismen, kontinuierlich ab. Dementsprechend verkürzen Mutationen, die die Mitochondrien treffen, die Lebensdauer. Andererseits zeigen verschiedene Studien, dass die Hemmung der mitochondriellen Aktivität, etwa durch Nahrungsentzug, das Leben verlängern kann. „Daher kann der Hauptgrund des Alterns nicht einfach eine herabgesetzte Stoffwechselaktivität sein, sondern die Zusammenhänge müssen komplexer sein“, folgert Imhof. Bisher wurden Alterungsprozesse vor allem durch den Vergleich junger und alter Organismen erforscht. „Aber im hohen Alter sind viele physiologische Vorgänge schon abgeschlossen, sodass Zusammenhänge schwer erkennbar sind. Deshalb haben wir an der Fruchtfliege Drosophila untersucht, ob Stoffwechselveränderungen und bestimmte Modifikationen, die die Genaktivität beeinflussen, schon an der Schwelle zum Altern nachweisbar sind, und ob und wie diese Prozesse sich gegenseitig beeinflussen“, sagt Imhof.

Chemische Modifikationen werden häufiger

Auf der Stoffwechselebene entdeckten die Wissenschaftler zu ihrer Überraschung, dass Fruchtfliegen in ihrer Lebensmitte einen erhöhten Sauerstoffbedarf haben – ein Hinweis auf eine Umstellung des Stoffwechsels, bei der die Mitochondrien zunächst aktiver zu werden scheinen. Tatsächlich fanden die Wissenschaftler auch mehr Acetyl-CoA. Dieses Molekül wird in den Mitochondrien produziert und ist an zahlreichen Prozessen des Energiestoffwechsels entscheidend beteiligt. Andererseits ist es auch eine wichtige Quelle für Acetylgruppen, mit denen Proteine chemisch modifiziert werden können. „Acetylgruppen werden durch bestimmte Enzyme an Proteine angehängt und durch andere Enzyme wieder entfernt. Auf diese Weise kann die Proteinfunktion gesteuert werden“, sagt Ladurner. „Unsere Untersuchungen zeigten, dass bei Fliegen in der Lebensmitte viele Proteine häufiger acetyliert vorliegen als bei jungen Tieren.“

Dieser Befund betrifft sowohl Proteine, die an Stoffwechselprozessen beteiligt sind, als auch solche, die für die Genregulation wichtig sind: Die DNA ist im Zellkern dicht gepackt und in einen schützenden Mantel aus Histonproteinen eingebettet. Welche Gene wann und wo aktiv sind, wird über chemische Modifikationen reguliert – dazu gehört auch die Histon-Acetylierung. „Wir konnten zeigen, dass bei mittelalten Fliegen die Histone übermäßig acetyliert sind“, sagt Imhof. „Dadurch weicht die dichte Packung der DNA auf und das Erbmaterial wird schlampiger abgelesen, sodass Fehler bei der Umsetzung der genetischen Information entstehen. Beispielsweise kann so eigentlich stillgelegtes Erbmaterial wieder aktiv werden.“ Ladurner ergänzt: „Mitten im Leben produzieren die Fliegen ein Übermaß an acetylierten Proteinen und erleben sozusagen zu viel des Guten.“

Blockade steigert Lebenserwartung

Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Acetylierung ein Schlüsselfaktor des Alterungsprozesses ist und sowohl im Stoffwechsel als auch bei Veränderungen der Genregulation eine wichtige Rolle spielt. „Dabei scheint eine zunehmende Acetylierung der Proteine die Lebenserwartung herabzusetzen“, sagt Ladurner, „denn sowohl die Hemmung eines Enzyms, das spezifisch Acetylgruppen auf die Histone überträgt, als auch die Abschwächung der Acetyl-CoA-Produktion konnten manche altersbedingten Veränderungen in den Tieren zurücksetzen und führten zu einem längeren und aktiveren Leben der untersuchten Fliegen.“

In einem nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler untersuchen, ob ein ähnlicher Effekt auch bei Säugetieren beobachtet werden kann. „Sollte das der Fall sein, wären insbesondere Enzyme, die spezifisch Histone acetylieren, interessante Ziele für die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Therapie altersbedingter Fehlregulationen“, sagt Imhof. „Solch ein Inhibitor wäre wahrscheinlich dann besonders gut, wenn er die Enzymaktivität nur abschwächen, nicht aber komplett hemmen würde.“EMBO Reports 2016