Epigenetik: Im Takt des Lebens

Lange galt Chromatin als echter Langweiler: Ein dicht gepackter Komplex aus DNA und Histon-Proteinen, der die Erbsubstanz im Zellkern vor allem ordentlich verstaut. Doch dieses Bild hat sich im Lauf der letzten Jahrzehnte grundlegend gewandelt. Heute ist klar, dass Chromatin weit mehr ist. Es beeinflusst, welche Gene wann gelesen werden – und ist damit eng mit allen Vorgängen in der Zelle verknüpft.

Denn Zellen leben im Takt ihrer molekularen Maschinen: Unablässig werden in ihrem Innern Proteine auf- und abgebaut, Gene aktiviert und deaktiviert, Signale übertragen. Viele dieser Prozesse müssen zeitlich präzise aufeinander abgestimmt sein. Besonders deutlich wird das bei der Zellteilung: In klar definierten Phasen wächst die Zelle, verdoppelt ihr Erbgut und verteilt es anschließend auf ihre Tochterzellen. Überlebenswichtige Funktionen wie Hormonproduktion und Stoffwechselprozesse folgen einem zirkadianen Rhythmus, den zelluläre „Uhren“ steuern. Doch wer gibt diese Rhythmen vor? Und wie kann die Zelle trotzdem flexibel auf ihre Umwelt reagieren?

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Epigenetik als Schlüssel

Mit diesen Fragen beschäftigt sich Axel Imhof, Professor für Proteinanalytik am Biomedizinischen Centrum der LMU. Die Antwort liegt für ihn in der Epigenetik: Zwar ist die Erbinformation in allen Zellen eines Organismus identisch. Aber je nach Zelltyp und Zeitpunkt sind unterschiedliche Gene aktiv. Welche, hängt von epigenetischen Modifikationen ab: Bestimmte Enzyme übertragen Methyl-, Phosphat- oder Acetylgruppen auf die Histon-Proteine, um die die DNA im Zellkern gewickelt ist – vergleichbar mit kleinen „Etiketten“, die festlegen, wie dicht das Chromatin gepackt ist. Diese Verpackung steuert die Zugänglichkeit der Gene für aktivierende Faktoren. Sie ist aber kein statisches Gebilde, sondern kann sich verändern und zeitlichen Dynamiken folgen.

Solche Dynamiken funktionieren in der Regel über Rückkopplungen, erklärt Imhof: „Bestimmte Proteine häufen sich an, lösen ab einem Schwellenwert Folgereaktionen aus und werden anschließend abgebaut.“ Die Zellteilung ist ein klassisches Beispiel: Hier sind es als Zykline bezeichnete Proteine, die rhythmisch über den Zellzyklus synthetisiert und wieder abgebaut werden und dadurch Prozesse steuern, die die Chromatinstruktur beeinflussen und die Zellteilung vorantreiben.

Wie die Zelle diesen Umbau ihrer Chromatinstruktur genau auf die Zellteilung abstimmt, konnte Imhof erst kürzlich aufklären: Bestimmte Proteine werden gezielt aktiviert, wenn die DNA verdoppelt werden muss. Sie organisieren dann die DNA-Verpackung so, dass die Kopiermaschine der Zelle arbeiten kann. Bleibt diese Steuerung aus, verzögert sich die Verdopplung und die Zelle reagiert empfindlich auf Störungen.

Flexibilität durch Vergessen

Wichtig ist während der Zellteilung, dass die zelluläre Identität erhalten bleibt: „Damit eine Leberzelle sich ‚merkt‘, dass sie eine Leberzelle ist, müssen auch die epigenetischen Informationen weitergegeben werden.“ Dabei steht die Zelle vor dem Problem, dass durch die Verdopplung der Erbsubstanz auch doppelt so viele Histone benötigt werden – und neu gebildete Histone tragen noch keine epigenetischen Modifikationen. Damit wichtige Gene trotzdem wiedergefunden werden, setzt die Zelle deshalb zunächst eine Art molekulares Lesezeichen, ein sogenanntes „Bookmark“: Es markiert Stellen im Erbgut, die später wieder in den richtigen epigenetischen Zustand versetzt werden sollen.

»Damit eine Leberzelle sich ‚merkt‘, dass sie eine Leberzelle ist, müssen auch die epigenetischen Informationen weitergegeben werden.«

Axel Imhof

Die Wiederherstellung dieser epigenetischen Muster läuft allerdings nicht unbedingt im gleichen Takt wie die Zellteilung: Zu seiner Überraschung entdeckte Imhof, dass Enzyme, die Methylgruppen an Histone anbringen, dem Zellzyklus quasi hinterherhinken: „Die DNA ist längst kopiert und die Zelle schon in der nächsten Phase, während die Methylierungen erst nach und nach ergänzt werden, bis die neuen Gene wirklich so aussehen wie die alten“, beschreibt der Molekularbiologe dieses Phänomen. Im ersten Moment wirkt es wie ein Fehler im System, wenn die Zelle bei der Teilung einen Teil ihrer Identität zunächst „vergisst“. Aber genau das könnte letztlich ein Vorteil sein, so Imhof: „Auf diese Weise hat die Zelle einen gewissen Spielraum, flexibel zu bleiben und sich an die Umgebung anzupassen.“

Wie epigenetische Anpassungen Organismen dabei helfen, flexibel auf ihre Umwelt zu reagieren, zeigt ein eindrückliches Experiment, das Imhofs Team an Fruchtfliegen durchführte. Zwei Nachwuchswissenschaftler aus seinem Team bemerkten, dass, kurz bevor die Populationen absterben, eine bestimmte Histon-Modifikation im Genom der Tiere auffällig zunimmt. Verantwortlich für die Modifikation ist das Enzym Chameau. Verringerten die Forscher die Aktivität von Chameau, lebten die Fliegen länger – wozu also haben sie es überhaupt?

»Die DNA ist längst kopiert und die Zelle schon in der nächsten Phase, während die Methylierungen erst nach und nach ergänzt werden, bis die neuen Gene wirklich so aussehen wie die alten.«

Axel Imhof

Seinen Nutzen zeigt Chameau erst, wenn die Fliegen hungern: Fliegen ohne Chameau starben dann deutlich schneller. „Offensichtlich ist das Enzym wichtig für die Widerstandsfähigkeit gegen Nahrungsmangel.“ Gerade unter besonderen Umständen können epigenetische Faktoren demnach wichtig werden, indem sie Resilienz vermitteln.

Potenzial für Diagnostik und Therapie

Wird die präzise zeitliche Abstimmung zellulärer Prozesse gestört, verändert sich das Verhalten der Zelle und ihre Identität. Tumorzellen sind dafür ein gutes Beispiel: Diese Zellen teilen sich wesentlich schneller als gesunde Zellen. „Das löst eine epigenetische Instabilität aus“, erklärt Imhof: Weil die Zeit fehlt, die notwendigen Markierungen im Chromatin korrekt wiederherzustellen, geraten zentrale Steuermechanismen durcheinander. Dadurch können Gene aktiviert werden, die eigentlich stillgelegt sein sollten, oder DNA-Schäden werden nicht mehr zuverlässig repariert – die Zellen können so noch aggressiver werden.

Solche Veränderungen sind oft schwer zu erkennen, weil sie eben nicht auf Mutationen im DNA-Code selbst beruhen, sondern auf einer veränderten Zugänglichkeit der Gene. Andererseits gibt es Ansätze, epigenetische Markierungen als Biomarker in der Onkologie einzusetzen. So gibt es Publikationen, die darauf hinweisen, dass man über den Nachweis von Histon-Modifikationen möglicherweise Tumoren früher entdecken kann.

Noch sieht Imhof diese Möglichkeit allerdings skeptisch. Optimistischer ist er, was den Einsatz solcher Signaturen für das Überprüfen von Therapie-Erfolgen angeht. Viele epigenetisch aktive Enzyme wie Methyl- oder Acetyltransferasen können in der Krebstherapie gezielt gehemmt werden. Untersuchungen der Markierungen von Histonen im Blut könnten daher anzeigen, ob und wie gut eine Behandlung anschlägt.

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Die Grammatik des Lebens entschlüsseln

Ein zentrales Werkzeug in Imhofs Forschung ist die Massenspektrometrie, mit der sich Proteine und ihre Modifikationen präzise erfassen lassen. An der LMU hat er die Methode etabliert und eine Core Facility aufgebaut, die auch anderen Forschenden offensteht. „Wir gehörten weltweit zu den ersten Laboren, die Histon-Modifikationen massenspektrometrisch genauer untersucht haben.“ Seither hat sich die Methode rasant entwickelt: „Während wir am Anfang mehrere Stunden brauchten, um maximal 400–500 Proteine am Stück zu analysieren, können wir mittlerweile in 20 Minuten 5000–6000 Proteine aus relativ wenigen Zellen identifizieren.“ Ergänzt wird das durch bildgebende Massenspektrometrie, bei der Gewebeschnitte Punkt für Punkt mit einem Laser abgetastet werden. „Das ist in gewisser Weise wie Mikroskopie – nur dass man Tausende Features erheben kann, man hat also eine viel größere Komplexität“, beschreibt Imhof begeistert. Die Herausforderung liege inzwischen weniger im Messen als im Verstehen: „Wir akkumulieren immer mehr Daten. Die große Aufgabe ist jetzt, Sinn aus diesen Daten zu ziehen.“

»Wir gehörten weltweit zu den ersten Laboren, die Histon-Modifikationen massenspektrometrisch genauer untersucht haben.«

Axel Imhof

Die Datensätze könnten helfen, eine der für Imhof spannendsten offenen Forschungsfragen zu klären: die Regeln hinter den molekularen Prozessen des Lebens. Warum wird ein Gen zu einem bestimmten Zeitpunkt exprimiert? Warum binden bestimmte Proteine nur an ausgewählte Stellen der DNA – und nicht an andere mit derselben Sequenz? Zwar lässt sich heute detailliert beschreiben, wann bestimmte Faktoren aktiv sind und wie sich etwa die Entwicklung vom Embryo bis zum Organismus vollzieht. Doch dieses Wissen bleibt weitgehend deskriptiv; unbekannte Prozesse lassen sich daraus bislang nicht vorhersagen.

Imhof vergleicht das mit einer Sprache, deren Wörter man kennt, aber nicht die Grammatik. Um diese Lücke zu schließen, setzt er auf KI und theoretische Modelle: Aus den stetig wachsenden Datenmengen könnten sich dann Muster ableiten lassen, aus denen sich Schritt für Schritt ein Regelwerk ergibt. Noch liegt dieses Ziel in der Ferne. „Das wird weit über meine Rente hinausgehen“, lacht er. Bis dahin aber hält das einst vermeintlich langweilige Chromatin möglicherweise noch viele Überraschungen bereit.

Axel Imhof ist Professor für Proteinanalytik und Leiter des Zentrallabors für Proteinanalytik am Biomedizinischen Centrum der LMU.

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