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Bessere Fähren für die Gentherapie an der Netzhaut

22.02.2021

Strategie gegen die Erblindung: Mit neu entwickelten Genfähren ließen sich potenzielle Gentherapeutika risikoärmer in defekte Zellen schleusen.

Patienten mit Achromatopsie leiden an kompletter Farbenblindheit. Ursache ist ein Gendefekt. | © S. Michalakis

Schon in frühen Jahren kaum mehr sehen zu können oder gar ganz zu erblinden – dieses Schicksal trifft nicht wenige. Allein fünf Millionen Menschen weltweit leiden an angeborenen sogenannten Netzhautdystrophien, die dazu führen. Ausgelöst werden diese erblichen retinalen Erkrankungen durch Defekte in Genen, die die Bauanleitungen für Schlüsselproteine des Sehprozesses tragen. Mitunter sind es nur kleine Dreher im Erbmaterial, doch sie können die Funktion von Fotorezeptoren oder Pigmentepithelzellen der Netzhaut zerstören. Rund 150 verschiedene solcher Defekte sind inzwischen bekannt. Bis vor Kurzem gab es keine Möglichkeit der Behandlung. Mittlerweile ist es jedoch gelungen, spezielle Viruskonstrukte zu entwickeln, die Heilung versprechen. Mit ihnen ist es möglich, intakte Kopien des im Patienten defekten Gens in die betroffenen Zellen der Netzhaut zu schleusen. Sie sollen die Produktion der fehlenden Proteine vermitteln und so die Sehkraft zumindest in Teilen wiederherzustellen helfen. Eine dieser Therapien ist zur Behandlung einer bestimmten Form der angeborenen Erblindung bereits klinisch verfügbar.

Stylianos Michalakis, Professor für Gentherapie von Augenerkrankungen an der Augenklinik des LMU Klinikums, arbeitet seit Jahren an der Konstruktion solcher Genfähren auf der Basis Adeno-assoziierter Viren (AAV). Jetzt ist es ihm zusammen mit Hildegard Büning, Professorin für Infektionsbiologie des Gentransfers an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und einem internationalen Team gelungen, die Vektoren in Experimenten so zu optimieren, dass sie besser zu applizieren sind: Bislang mussten sie direkt unter die Netzhaut injiziert werden. Solche Eingriffe können nur Experten in spezialisierten Zentren durchführen, und sie sind mit dem Risiko verbunden, dass dabei die fragile Netzhaut geschädigt wird. Außerdem lässt sich mit einer solchen Injektion jeweils nur ein kleiner Teil der Netzhaut behandeln.

Im Tiermodell und an Zellkulturen konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen, dass die jetzt gentechnisch verbesserten AAV-Konstrukte und ihre Genfracht ihren Zielort, die lichtsensitiven Fotorezeptoren, auch erreichen, wenn sie direkt in den Glaskörper des Auges gespritzt werden. Eine solch risikoarme Injektionstechnik ist mittlerweile klinischer Standard, etwa bei der Behandlung der Makuladegeneration, und „kann durch jeden Augenarzt durchgeführt werden“, sagt Michalakis.

Wiederherstellung des Sehvermögens

Die Wissenschaftler wiesen die verbesserten Transduktionseigenschaften der Vektoren, ihre Fähigkeit also, intakte Genkopien in die geschädigten Zellen zu schleusen, an drei Tiermodellen nach. Außerdem zeigten sie an Gewebekulturen menschlicher Netzhautzellen, dass die Konstrukte auch Fotorezeptoren in der Retina des Menschen infizieren können. Und schließlich konnten sie erste Daten dafür liefern, dass die Methode in einem Mausmodell für Achromatopsie (vollständige Farbblindheit) zu einer Wiederherstellung des Sehvermögens führen kann.

Die Studie ist in Kooperation mit Hildegard Büning von der MHH entstanden, maßgeblich beteiligt waren auch Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Michigan State University (Professor Simon Petersen-Jones), der Augenklinik des LMU Klinikums (Professor Siegfried Priglinger) und des Departments Pharmazie der LMU München (Professor Martin Biel).

EMBO Molecular Medicine, 2021