Synthetische „Mini“-Rezeptoren gegen Atherosklerose

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Die Atherosklerose, umgangssprachlich Arterienverkalkung genannt, ist die Hauptursache von Schlaganfall und Herzinfarkt. Forschung der letzten 20 Jahre hat gezeigt, dass sie durch Entzündungsprozesse in der arteriellen Gefäßwand entsteht. Diese so genannte vaskuläre Entzündung wird durch Botenstoffe, die Zytokine und Chemokine, vermittelt. Die Entwicklung von entsprechenden entzündungshemmenden Therapeutika für diese Krankheit hat sich jedoch trotz vielversprechender jüngerer Studien als schwierig herausgestellt.

Bisherige gegen Botenstoffe gerichtete Therapiestrategien bei Atherosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall, Rheumatoider Arthritis und anderen Entzündungskrankheiten setzen vor allem auf Antikörper und Medikamente auf Basis kleiner Moleküle. Münchner Forscherinnen und Forscher des LMU Klinikums und der Technischen Universität München (TUM) haben nun kurze Aminosäureketten synthetisch hergestellt, so genannte Peptide, die wie ein Chemokinrezeptor funktionieren. Im Tiermodell halten sie Atherosklerose auf.

Chemokine sind im Körper dazu da, die Wanderung von Immunzellen zu lenken. Sie sind zentrale Akteure bei verschiedenen Entzündungskrankheiten, einschließlich Atherosklerose, und daher für die Forschenden so interessant.

Die jetzt vom Münchner Team designten synthetischen Peptide ahmen bestimmte Chemokinrezeptoren nach und sind in der Lage, genau die Chemokinmechanismen selektiv zu hemmen, die die Atherosklerose fördern. Hingegen werden Chemokinmechanismen, die andere physiologisch wichtige Prozesse im Körper steuern, nicht gehemmt. Sie bleiben also verschont.

Frühere Studien hatten zwar die Wirksamkeit von Therapeutika, die auf Zytokine und Chemokine abzielen, nachgewiesen. Die Medikamente schalteten aber nicht nur die Wirkungen des Botenstoffs auf die Arterienverkalkung aus, sondern auch solche Wirkungen, die durchaus wertvoll sind, weil sie beispielsweise zur Infektabwehr vonnöten sind.

„Die hier entwickelten Mini-CXCR4-Mimetika können selektiv zwischen zwei Botenstoffen eines Rezeptors, in diesem Fall dem atypischen Chemokin MIF und dem klassischen Chemokin CXCL12, unterscheiden und so spezifisch die Wirkungen auf die Atherosklerose hemmen“, erklärt Aphrodite Kapurniotu, Professorin für Peptidbiochemie an der TUM.

Peptidtherapeutika sind geeignet und günstig

„Peptid-basierte Therapeutika werden oft als wenig stabil angesehen, da sie von bestimmten Enzymen im Körper, den Proteasen, schnell abgebaut werden. Hier helfen aber Methoden der Peptidchemie zur Verbesserung der Stabilität von Peptiden, beispielsweise, wenn man unnatürliche Bausteine einbaut“, so Professorin Kapurniotu.

„Aktuell konnten wir unseren Ansatz zwar nur im Tiermodell bestätigen, aber eine zukünftige klinische Anwendung scheint möglich, zumal Peptidtherapeutika deutlich kostengünstiger sind als Antikörper“, sagt Professor Jürgen Bernhagen vom Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD) am LMU Klinikum München.

Den Forschern zufolge ist die aktuelle Studie als „Show-case“ einzuordnen. Der Ansatz zeigt, dass solche Mini-Chemokinrezeptor-Mimetika-Ansätze prinzipiell möglich sind und deutet darauf hin, dass sie sich entsprechend auch auf andere Chemokine übertragen lassen könnten. Das neue molekulare Konzept könnte aus Sicht der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler therapeutisches Potenzial für die Atherosklerose und andere entzündliche Krankheiten haben.

Es handelt sich um eine gemeinschaftliche Studie der Forschungsgruppe von Professor Jürgen Bernhagen (Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD) des LMU Klinikums) und Professorin Aphrodite Kapurniotu (TUM) mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Sonderforschungsbereichs SFB 1123 „Atherosklerose“ (Sprecher: Professor Christian Weber, Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Herz-Kreislaufkrankheiten (IPEK) an der LMU) und der Universität Yale. (TUM/LMU)

Nature Communications