Alzheimer: Protein schaltet Rezeptor-Ionenkanal um

Das Gehirn besteht aus Millionen von Nervenzellen, die miteinander kommunizieren und Informationen verarbeiten. Sogenannte NMDA-Rezeptoren sind für die meisten kognitiven Prozesse des zentralen Nervensystems von wesentlicher Bedeutung. Bei den meisten neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson sind Veränderungen ihrer Funktion nachweisbar. Studien haben gezeigt, dass diese Rezeptoren auf zwei unterschiedliche Weisen wirken können: Sie können als Ionenkanal funktionieren, aber auch über einen sogenannten atypischen Modus wirken, der mit einer Konformationsänderung verbunden ist.

Forscher am Biomedizinischen Centrum (BMC) der LMU und am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) um Dr. Michael Willem haben nun gemeinsam mit französischen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern gezeigt, dass das Protein AETA, das sie bereits in einer früheren Studie beschrieben haben, eine wichtige Rolle bei der Regulation von NMDA-Rezeptoren spielt.

Wie die Forschenden in ihrer früheren Studie zeigen konnten, hemmt AETA die neuronale Aktivität. Auf welche Weise dies geschieht, hat das Team nun in einer aktuellen Studie untersucht und den zugrundeliegenden Mechanismus aufgeklärt. Wie die Forschenden zeigen, wirkt AETA auf einen wichtigen neuronalen NMDA-Rezeptor namens NMDAR. Dieser Rezeptor spielt beispielsweise bei Lernprozessen eine große Rolle und wird durch die Ausschüttung des Neurotransmitters Glutamat aktiviert – aber nur, wenn auch ein weiteres Molekül als Co-Agonist an NMDAR bindet. Wie die Forschenden nachwiesen, verdrängt AETA den Co-Agonisten vom Ionenkanal und reguliert dadurch direkt dessen Aktivität. Diese verhindert die Öffnung des Ionenkanals. Prozesse, die auf einer durch Konformationsänderungen hervorgerufenen Wirkweise von NMDAR beruhen, sind aber noch möglich. AETA scheint also direkt an Prozessen der neuronalen Plastizität und am Lernen beteiligt zu sein. Mit ihren Ergebnissen haben die Forschenden somit eine neue Rolle für das Protein entschlüsselt. „Ob sich Schlüsse für die Rolle von AETA bei mit dem NMDAR Ionenkanal assoziierten neurologischen Krankheiten ziehen lassen, wird die zukünftige Forschung zeigen“, so die Autoren.

Jade Dunot, Sebastien Moreno, Carine Gandin, Paula A. Pousinha, Mascia Amici, Julien Dupuis, Margarita Anisimova, Alex Winschel, Magalie Uriot, Samuel J. Petshow, Maria Mensch, Ingrid Bethus, Camilla Giudici, Heike Hampel, Benedikt Wefers, Wolfgang Wurst, Ronald Naumann, Michael C. Ashby, Bodo Laube, Karen Zito, Jack R. Mellor, Laurent Groc, Michael Willem und Hélène Marie: APP fragment controls both ionotropic and non-ionotropic signaling of NMDA receptors. Neuron, 2024