Lungenfibrose: Ionenkanal reguliert den Gewebeumbau

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der LMU hat einen bisher unbekannten Mechanismus identifiziert, der zur Entstehung einer Lungenfibrose beitragen kann. Im Zentrum der Untersuchung steht der lysosomale Ionenkanal TRPML1. Fehlt dieser Kanal, gerät ein wichtiger zellulärer Prozess aus dem Gleichgewicht: Die kontrollierte Freisetzung bestimmter Enzyme ist gestört. Diese Enzyme übernehmen normalerweise die Aufgabe, Strukturproteine wie Kollagen und Elastin abzubauen und so Stabilität und Funktionsfähigkeit des Gewebes zu erhalten.

Bleibt dieser Abbau aus, sammeln sich Kollagen und Elastin vermehrt im Lungengewebe an. Die Folge sind strukturelle und funktionelle Veränderungen, die dem Krankheitsbild einer Lungenfibrose stark entsprechen. Damit eröffnet die Studie einen neuen molekularen Ansatzpunkt für antifibrotische Therapien – ein Feld mit erheblichem medizinischem Bedarf. Die Ergebnisse wurden im EMBO Journal veröffentlicht.

Wenn die Lunge vernarbt

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Zum Hintergrund: Lungenfibrose ist eine schwere, bislang nicht heilbare Erkrankung. Das Lungengewebe verdickt und vernarbt, die Elastizität nimmt ab, die Sauerstoffaufnahme wird zunehmend schlechter. Charakteristisch ist eine übermäßige Ablagerung von extrazellulärer Matrix, insbesondere von Kollagen und Elastin. Diese Strukturproteine werden normalerweise durch Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) kontrolliert abgebaut. Gerät dieses Gleichgewicht in Schieflage, kann sich das Gewebe zunehmend verhärten.

Das Team um Professor Christian Michael Grimm vom Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie der LMU hat transgene Mäuse ohne den Ionenkanal TRPML1 untersucht. Dieser Kanal befindet sich in Lysosomen, sprich in Organellen von Zellen. Lysosomen sind unter anderem am Recycling und an der kontrollierten Freisetzung von Enzymen beteiligt.

„Wir konnten erstmals zeigen, dass TRPML1 die Freisetzung mehrerer antifibrotischer Matrix-Metalloproteinasen steuert“, sagt Grimm. „Fehlt dieser Kanal, gelangen die Enzyme nicht in ausreichender Menge in den Extrazellulärraum – das Gewebe verhärtet.“

Fibrose-ähnlicher Phänotyp mit messbaren Funktionsverlusten

Die funktionellen Auswirkungen des fehlenden Kanals waren deutlich: Die Lungen der Knockout-Mäuse zeigten eine erhöhte Steifigkeit und eine verminderte Dehnbarkeit, während histologische Färbungen eine verstärkte Ablagerung von Kollagen und Elastin im Lungengewebe belegten.

Bemerkenswert ist, dass der beobachtete Phänotyp in vielen Parametern dem etablierten Bleomycin-Modell der Lungenfibrose entspricht, bei dem die Verabreichung des Zytostatikums Bleomycin zu einer entzündlich getriggerten, fibrotischen Narbenbildung der Lunge führt. Eine zusätzliche Bleomycin-Behandlung verschlechterte den Zustand der TRPML1-defizienten Tiere im aktuellen Experiment nicht weiter. Offenbar war der fibrotische Prozess bereits maximal ausgeprägt.

„Die Veränderungen, die wir sehen, sind funktionell und histologisch kaum vom klassischen experimentellen Fibrosemodell zu unterscheiden“, so Grimm. „Das unterstreicht die zentrale Rolle von TRPML1 im Gewebeumbau der Lunge.“

Ausblick: Ein neuer therapeutischer Ansatz?

In Experimenten zeigte das Team, dass die gezielte pharmakologische Aktivierung von TRPML1 die Freisetzung der betroffenen Matrix-Metalloproteinasen deutlich steigert, allerdings nur in Zellen mit intaktem Kanal und nicht in Zellen, denen dieser Kanal fehlt.

Darüber hinaus verweisen die Forschenden auf einen weiteren wichtigen Befund: Mutationen im TRPML1-Gen verursachen die seltene lysosomale Speicherkrankheit Mukolipidose Typ IV (MLIV). Die aktuellen Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patientinnen und Patienten möglicherweise ein bislang unterschätztes Risiko für fibrotische Veränderungen der Lunge tragen. „Unsere Befunde eröffnen damit nicht nur neue Perspektiven für die Behandlung der Lungenfibrose, sondern werfen auch ein neues Licht auf systemische Auswirkungen lysosomaler Erkrankungen“, so Grimm.

Eva-Maria Weiden et al. TRPML1 suppresses pulmonary fibrosis by limiting collagen and elastin deposition. The EMBO Journal 2026