Neuer Baustein verbindet Proteine mit anderen Molekülen

Proteine bilden komplexe dreidimensionale Formen und können sich zu größeren Strukturen zusammenschließen. Diese Eigenschaften wollen Forschende für künstliche Materialien nutzen. Doch die gemeinsame Anordnung von Proteinen und synthetischen Molekülen mit hoher struktureller Präzision erweist sich als schwierig. Das liegt unter anderem an fehlenden großen, klar definierten Kontaktflächen zwischen beiden Komponenten.

Forschende um Professor Ivan Huc vom Department für Chemie und Pharmazie der LMU haben gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus Berlin, Bordeaux und Nantes ein künstliches Protein-Foldamer-Paar entwickelt, das diese Voraussetzung erfüllt. „Ein gezielt ausgewähltes Protein erkennt ein synthetisches Molekül und bindet mit hoher Affinität daran“, fasst Huc zusammen. „Die strukturell klar definierte Kontaktfläche ermöglicht es, den Komplex als modularen Baustein für größere molekulare Architekturen zu verwenden.“ Die Ergebnisse hat das Team jetzt im Fachmagazin Nature Chemistry vorgestellt.

Die Suche nach dem passenden Gegenstück

Im Mittelpunkt der neuen Arbeit steht ein sogenannter Foldamer. Dabei handelt es sich um ein künstliches Molekül, das sich ähnlich wie ein Protein in eine stabile Form faltet – in diesem Fall zu einer Helix.

Die Forschenden suchten nach einem Protein, das genau zu diesem Foldamer passt. Dafür nutzten sie das Ribosomen-Display, eine biochemische Methode zur Identifizierung von Protein-Protein-Interaktionen, mit der sich zahlreiche Proteinvarianten testen lassen. Nach vier Selektionsrunden identifizierte das Team die Variante C10 eines als Nanofitin bezeichneten Protein-Gerüsts.

Die rechtsgängige P-Helix des Foldamers bindet das Protein C10, während für die linksgängige M-Helix keine Bindung nachgewiesen wurde. Dabei berühren sich Protein und Foldamer über eine große, klar definierte Fläche. Frühere Protein-Foldamer-Komplexe waren weniger stabil oder benötigten flexible Verbindungsstücke.

Vom Molekül zum Netzwerk

Wie Protein und Foldamer räumlich zusammenpassen, untersuchte das Team unter anderem mit der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und der Röntgenkristallographie. Größere Komplexe analysierten die Forschenden zusätzlich per Massenspektrometrie.

Anschließend nutzten sie solche Bindungspaare, um komplexere Strukturen aufzubauen. Ein entsprechend konstruierter Foldamer konnte zwei Proteine räumlich voneinander getrennt binden. Umgekehrt ließen sich Protein-Dimere so gestalten, dass sie zwei Foldamere binden.

In Kristallen entstanden darüber hinaus ringförmige Architekturen und ein eindimensionales, zickzackförmiges Netzwerk. Die Anordnung lässt sich dabei über die Geometrie der Bausteine beeinflussen. Die Länge des Foldamers bestimmt beispielsweise den Abstand und die räumliche Orientierung der gebundenen Proteine.

Computergestützte Analysen des Kristallgitters zeigen eine hohe Porosität. Die größten Hohlräume könnten theoretisch Kugeln mit einem Durchmesser von etwa fünf Nanometern aufnehmen.

Perspektiven für künstliche Materialien

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich künstliche Foldamere als präzise Verbindungselemente für Proteinarchitekturen einsetzen lassen“, so Huc. „Da sich ihre Länge und chemische Ausstattung verändern lassen, könnten sie künftig beim Aufbau poröser dreidimensionaler Materialien eine Rolle spielen und dabei zusätzliche funktionelle Gruppen in solche Strukturen einbringen.“

Eine weitere Perspektive für neue Studien ist die gezielte Anordnung natürlich vorkommender Proteine. Werden diese mit Foldamer-Bindedomänen ausgestattet, könnten Foldamere sie zusammenbringen oder in einem definierten Abstand voneinander halten und dadurch möglicherweise ihre biologische Funktion beeinflussen.

Johannes Sigl et al.: A protein-foldamer supramolecular synthon for self-assembled hybrid architectures. Nature Chemistry 2026