Parkinson: Ionenkanal als vielversprechender Ansatz für Wirkstoffe

An allen Waschbecken, Badewannen und Spülen gibt es einen Überlaufschutz, welcher verhindert, dass Wasser über den Beckenrand schwappt. Einen solchen Sicherheitsmechanismus gibt es auch in den Recycling-Zentren menschlicher Zellen. Das zeigt eine neue Studie von Forschenden der Hochschule Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS), der LMU München, der TU Darmstadt und des Unternehmens Nanion Technologies, die jetzt in der Fachzeitschrift PNAS veröffentlicht wurde. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um den Pharmakologen Professor Christian Grimm (LMU München) und Dr. Oliver Rauh (H-BRS) haben die bislang kontrovers diskutierte Funktionsweise des Ionenkanals TMEM175 entschlüsselt und zeigen: In Lysosomen übernimmt der Ionenkanal vermutlich die Rolle eines Überflussventils, das eine zu starke Ansäuerung verhindert.

Feineinstellung des sauren pH-Wertes in Lysosomen

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Lysosomen sind kleine, membranumschlossene Vesikel, die in menschlichen Zellen die Funktion von Recycling-Zentren übernehmen – das bedeutet, dass sie Makromoleküle in ihre Grundbausteine zerlegen. Voraussetzung dafür ist ein saurer pH-Wert. Der pH-Wert ist nichts anderes als ein Maß für die Konzentration von Protonen (H+) in einer wässrigen Lösung. Dabei gilt: Je niedriger der pH-Wert, desto höher ist die Protonenkonzentration. Damit das Innere der Lysosomen sauer bleibt, pumpt ein Transmembranprotein Protonen in die Lysosomen hinein. Die Feineinstellung des pH-Werts ist jedoch von weiteren Proteinen abhängig, die sich in der lysosomalen Membran befinden. Die in PNAS veröffentlichte Arbeit belegt hier nun die entscheidende Rolle von TMEM175.

Die Forschenden vermuten, dass die Ventilfunktion von TMEM175 in gesunden Zellen für einen optimal sauren pH-Wert sorgt und damit den reibungslosen Ablauf lysosomaler Abbauprozesse ermöglicht. Dagegen kommt es bei Patientinnen und Patienten, die eine Mutation in diesem Ionenkanal tragen, zu einem Verlust der pH-Regulation. Dadurch werden die Abbauprozesse von Proteinen im Lysosom gehemmt, was wiederum zum Absterben von Nervenzellen führen kann. Zahlreiche Forschungsarbeiten der vergangenen Jahre haben gezeigt, dass Störungen der lysosomalen Abbaufunktion am Prozess des Alterns und der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson beteiligt sind. „Unsere Studie liefert den Nachweis, dass der Ionenkanal TMEM175 hierbei eine entscheidende Rolle spielt“, sagt Dr. Oliver Rauh.

Kanalprotein TMEM175 leitet Kaliumionen und Protonen

Zum Hintergrund: Die zelluläre Lokalisation und Funktion des Ionenkanals TMEM175 war lange Zeit unbekannt, was sich in seinem wenig aussagekräftigen Namen widerspiegelt: TMEM175 steht schlicht für Transmembran-Protein 175. In den vergangenen Jahren rückte es immer mehr in den Fokus der Forschung, als sich seine Rolle beim Auftreten verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen und hier vor allem Parkinson herauskristallisierte. Inzwischen haben mehrere Untersuchungen zweifelsfrei belegt, dass TMEM175 ein Kanalprotein ist, das Ionen durch die Membran von Lysosomen leitet. Doch bei der Frage, ob dieser Kanal vor allem Kaliumionen oder Protonen leitet, und welche Funktion die entsprechenden Ionenflüsse in Lysosomen von gesunden und kranken Zellen haben, waren sich die Forschenden nicht einig.

Spezifischer pH-Sensor im Inneren des Lysosoms

„Ich habe schon an vielen Ionenkanälen gearbeitet, aber TMEM175 ist mit Abstand der seltsamste von allen“, sagt Dr. Oliver Rauh, der von der TU Darmstadt an die H-BRS wechselte, um im DFG-Forschungsverbund „Cytotransport“ zu arbeiten. „Als wir vor etwa sechs Jahren in Darmstadt mit dem Projekt begonnen haben, wurde angenommen, dass es sich bei TMEM175 um einen Kaliumkanal handelt. Die Funktion war völlig unbekannt. Wir konnten nun zeigen, dass TMEM175 nicht nur Kaliumionen, sondern auch Protonen leitet und damit an der Regulation des pH-Wertes, also der Protonen-Konzentration, im Innern von Lysosomen direkt beteiligt ist.“

„Der Großteil der Experimente ist mit der Patch-Clamp-Technik durchgeführt worden“, erläutert Christian Grimm, Experte für die lysosomale Patch-Clamp-Technik, mit der Ionenkanäle in Lysosomenmembranen elektrophysiologisch charakterisiert werden können. Auf diese Weise wiesen die Forschenden nach, dass TMEM175 den kritischen Säurestatus erkennen und den Protonenfluss durch den Ionenkanal entsprechend anpassen kann

„Unsere Ergebnisse schaffen eine wichtige Grundlage für ein besseres Verständnis von funktionalen Prozessen in Lysosomen und der Funktion des TMEM175 Kanals, die bislang umstritten war“, so die Autoren. „Gleichzeitig liefern sie mit dem Protein TMEM175 eine vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung oder Vorbeugung neurogenerativer Erkrankungen wie Parkinson.“

T. Schulze et al.: Proton-selective conductance and gating of the lysosomal cation channel TMEM175. PNAS 2025