22.06.2016
Kristalle und andere Ablagerungen schädigen Niere, Galle, Gefäße oder Lunge. So unterschiedlich die Erkrankungen auch sind – die gleichen Entstehungsmechanismen verbinden sie. Hans-Joachim Anders plädiert für eine gemeinsame Betrachtung.
Kristalle und anderen Ablagerungen spielen bei vielen akuten und chronischen Krankheiten eine Rolle. Wie breit ist das Spektrum? Anders: Die Bandbreite ist tatsächlich groß: Es gibt Partikel aus der Umwelt, die wir einatmen; zum Beispiel Feinstäube in der Atemluft oder eine besondere Exposition am Arbeitsplatz können die Lunge akut oder chronisch schädigen. Andere Organe werden eher von Partikeln geschädigt, die im Körper selber entstehen: von falsch gefalteten Proteinen, die nicht mehr normal abgebaut werden können und sich deswegen ablagern wie bei der Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit, aber auch bei Diabetes. Besonders jedoch sind die Ausscheidungsorgane Galle und Niere betroffen. Bei der Konzentrierung von Galle oder Urin kann es vorkommen, dass kleine Partikel kristallin ausfallen und sich zu größeren Konkrementen bis hin zu Steinen formieren, die dann zu Koliken führen können.
Warum entstehen die Kristalle überhaupt? Anders: In den Ausscheidungsorganen ist es vor allem ein Übersättigungsphänomen: Immer mehr Flüssigkeit wird entzogen, und am Ende ist die Konzentration der Salze so groß, dass sie sich in einer Kristallstruktur zusammenfügen, die dann immer weiter wächst. Im Gewebe sind es oft auch fehlgeleitete Stoffwechselwege oder Zellmechanismen, die beispielsweise dazu führen, dass sich Proteine nicht zu ihrer üblichen Form auffalten. Fehlgefaltete Proteine neigen manchmal zur Autoaggregation, was zu Mikropartikeln oder Plaque-ähnlichen Ablagerungen führen kann. Ein bekanntes Beispiel sind die Ablagerungen von Cholesterinkristallen in der Gefäßwand – bei der Atherosklerose.
Klingt nach dem Spektrum in etwa der halben Medizin. Und doch suchen Sie bei all diesen Phänomenen eher das Gemeinsame als die Unterschiede. Warum? Anders: Aus der Gichtforschung weiß man, dass die Kristalle auf einem ganz spezifischen Signalweg die Freisetzung von Entzündungsstoffen auslösen. Auch ist mittlerweile klar, dass es interessanterweise nicht an der Harnsäure selber liegt, sondern eher an der Partikelstruktur der Harnsäurekristalle. In der Folge hat man für unterschiedliche Partikel erkannt, dass diese letztendlich über den gleichen Mechanismus Entzündungen auslösen. Und wir haben kürzlich zeigen können, dass nicht nur Entzündungen, sondern auch eine direkte kristallvermittelte Zellschädigung, also ein Abtöten von Zellen, auftreten kann. Das führt uns zu der Idee, dass eine ganze Reihe von Erkrankungen, die sich im Klinikalltag in ganz unterschiedlicher Weise manifestieren, doch ähnliche zugrundeliegende Mechanismen haben – die man womöglich mit ähnlichen Therapien behandeln könnte.
Wie versucht denn der Körper, solche Fremdkörper zu bekämpfen? Anders: In erster Linie durch Fresszellen, die tote Zellen und Fremdpartikel in sich aufnehmen, sie durch Verdauungssäfte zerkleinern und in ihre Einzelteile auflösen. Doch Kristalle oder fehlgefaltete Proteine können oftmals nicht verdaut werden. Auch sind Mikropartikel oftmals zur groß oder lang, sodass sie von einzelnen Fresszellen gar nicht mehr aufgenommen und abgebaut werden können. Dann kommt es eher zu abkapselnden Abwehrreaktionen wie etwa dem klassischen Granulom bei silikatgeschädigten Lungen, was zu weiteren Entzündungen und Gewebsumbau führen kann.
Das ist kein passives Absterben, sondern der Zelltod ist in diesen Fällen ein gesteuerter Prozess? Anders: Aus Experimenten ist schon lange bekannt, dass ein Teil der Zellen abstirbt, wenn man den Kulturen Kristalle zusetzt. Das hat man immer als passiven Prozess gesehen. Doch das Absterben ist nicht nur bei scharfen oder spitzen Partikeln zu beobachten, sondern auch bei kleinen, eher rundlichen, sodass man sich das nicht wirklich als mechanischen Prozess vorstellen kann. Wir konnten für einige Kristalltypen zeigen, dass es hier tatsächlich um einen aktiv regulierten Prozess geht: Wenn die Fresszelle das aufgenommene Kristall nicht abbauen kann, kommt es zu einer Freisetzung von Enzymen innerhalb der Zelle, die eigentlich dazu gedacht waren, eben das Kristall abzubauen. Dieser Prozess aktiviert einen speziellen Signalweg, der zum Zelltod führt. Damit aber werden viele Substanzen frei, die ihrerseits Entzündungen auslösen. Im Gewebe kommt ein Teufelskreis aus Entzündung und Zelltod in Gang. Zum Beispiel nimmt bei einem Gichtanfall der Gelenkschmerz als Ausdruck von Zelltod und Entzündung innerhalb von ein paar Stunden immer mehr zu, bis das Schmerzmaximum erreicht ist. Wir kennen gleichartige Prozesse auch von der Niere oder anderen Organen.
Und so unterschiedlich die Ursachen und Ausformungen der Leiden sind, das Immunsystem greift auf dieselben Signalwege zurück? Anders: Ja, wir haben darum jetzt ein Konzept entwickelt, dass diese auffälligen Parallelen für die Forschung und Entwicklung nutzen soll. Wohlgemerkt, es ist ein Entwurf, ein Plädoyer für eine neue Betrachtungsweise. Dieses Konzept gilt es nun in den kommenden Jahren zu verifizieren, mit umfangreicher Forschungsarbeit zu bestätigen. Was ähnliche Mechanismen bei Entzündungen angeht, haben wir schon relativ gesicherte Daten, beim Zelltod stehen wir noch am Anfang. Vielleicht lassen sich in den kommenden Jahren hierdurch neue Therapiemöglichkeiten für Patienten mit Kristall- und Mikropartikel-assoziierten Erkrankungen erschließen.The New England Journal of Medicine 2016
Prof. Dr. med. Hans-Joachim Anders, Nephrologe und Rheumatologe, ist Leiter der Nephrologie an der Medizinischen Klinik und Poliklinik IV (Innenstadt) am Klinikum der Universität München.