Strukturforschung: Einblick in Wirkweise von neuen Krebswirkstoffen

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Doppelstrangbrüche gehören zu den gefährlichsten Schäden am Erbmolekül DNA. Eine Schlüsselrolle bei ihrer Reparatur spielt die Checkpoint-Kinase ATM. Ihre Hemmung ist ein vielversprechender Ansatz in der Krebstherapie, da dadurch die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber antitumoralen Therapien erhöht wird.

ATM, wie weitere Mitglieder dieser Familie von Checkpoint Kinasen, war bislang für hochauflösende Strukturbiologie kaum zugänglich, da diese Proteine sehr schwer herzustellen, instabil und flexibel sind. Jedoch sind sie für die Entwicklung von zielgerichteten, selektiven Therapeutika gegen Krebserkrankungen von großer Bedeutung.

Das Team von Karl-Peter Hopfner in Kollaboration mit der Firma Merck hat nun mittels Kryo-Elektronenmikroskopie erstmals die Struktur von menschlichem ATM mit einer Auflösung bestimmt, die es ermöglicht, ein nahezu vollständiges atomares Modell zu erstellen und die Bindungsmodi von neuen, sich in der klinischen Testung befindenden, ATM Inhibitoren aufzuklären. Die Strukturanalyse kann die Selektivität zweier ATM-Inhibitoren erklären und bietet einen Rahmen für die strukturbasierte Optimierung und Entwicklung neuer Therapeutika.

K. Stakyte, M. Rotheneder, K. Lammens, J. D. Bartho, U. Grädler, T. Fuchß, U. Pehl, A. Alt, E. van de Logt and K. P. Hopfner: Molecular basis of human ATM kinase inhibition. Nature Structural & Molecular Biology 2021