Wie erinnert sich das Immunsystem an eine überstandene Infektion oder Impfung? Der Immunologe Reinhard Obst erforscht, wie T-Zellen auf Erreger reagieren und zur Entstehung des immunologischen Gedächtnisses beitragen.
Erinnern findet für die meisten im Kopf statt: Erfahrungen, Emotionen oder Sinneseindrücke aus der Vergangenheit sind im Gehirn gespeichert und können von dort wieder hervorgeholt werden. Aber auch unser Immunsystem kann sich erinnern: Nach einer Infektion oder Impfung können bestimmte Immunzellen über Jahre im Körper erhalten bleiben. Begegnet ihnen ein bekannter Erreger erneut, reagieren sie schneller. Wie entsteht diese langfristige Erinnerung? Und vergessen Zellen diese Informationen auch wieder?
T-Zelle (rosa) im Kontakt mit einer dendritischen Zelle (blau), die Antigene aufnimmt und den T-Zellen präsentiert. Ein Teil der aktivierten T-Zellen entwickelt sich zu langlebigen Gedächtniszellen, die das Antigen wiedererkennen. Kolorierte Rasterelektronenmikroskopie (REM).
© Science Photo Library / DR OLIVIER SCHWARTZ, INSTITUTE PASTEURDiesen Fragen geht der LMU-Immunologe PD Dr. Reinhard Obst nach. Der Leiter einer Forschungsgruppe des Instituts für Immunologie im Biomedizinischen Centrum untersucht, wie bestimmte Signale die Entwicklung und das Verhalten von T-Zellen prägen. T-Gedächtniszellen sind ein wichtiger Teil der immunologischen Erinnerung, die im Zusammenspiel mit sogenannten B-Gedächtniszellen entsteht: Während B-Gedächtniszellen bei erneutem Kontakt mit einem Erreger rasch Antikörper bilden, können T-Gedächtniszellen die Immunantwort schneller aktivieren und infizierte Zellen beseitigen.
„Das immunologische Gedächtnis beruht auf Zelleigenschaften“, betont Obst, und sei damit grundsätzlich messbar. Dennoch sei immer noch ungeklärt, warum die Immunität gegen manche Erreger lebenslang anhalten kann – und gegen andere nicht. Die Impfungen gegen Pocken- und Gelbfieberviren seien bis heute der „Goldstandard“, so Obst: Selbst Jahrzehnte nach der Immunisierung ließen sich noch spezifische Antikörper und T-Zellen nachweisen. Andere Impfstoffe, etwa der gegen Tetanus oder die modernen mRNA-Impfstoffe gegen Covid, erfordern dagegen regelmäßige Auffrischungen.
Eine Immunantwort muss zunächst schnell und effektiv sein – und sich dann in einen langlebigen Zustand verwandeln. „Wir unterscheiden zwischen der ersten Effektorphase, die Tage bis Wochen anhält, und einer Gedächtnisphase, die Jahre dauern kann“, sagt der Immunologe. Taucht ein Erreger auf, muss es schnell gehen: Zwar zirkulieren im Körper eine bis zehn Milliarden naiver, also noch nicht aktivierter T-Zellen. Aber nur ein kleiner Teil davon – Obst nennt 0,0001 bis 0,01 Prozent – hat den passenden Rezeptor, um genau diesen Erreger anhand bestimmter Eiweiß-Bruchstücke, sogenannter Antigene, zu erkennen.
Reinhard Obst, Forschungsgruppenleiter am Institut für Immunologie
Diese Zellen werden aktiviert, verfünffachen ihre Größe, schalten Tausende von Genen an und beginnen nach 24 Stunden, sich zu teilen. „Und zwar in der höchsten Geschwindigkeit überhaupt im adulten Organismus, dreimal pro Tag“, betont Obst. So entsteht innerhalb von Tagen eine Armada von T-Effektorzellen. „Bei der Covid-Impfung hat sich gezeigt, dass es etwa zehn bis vierzehn Tage dauert, bis der Immunschutz nachweisbar ist“, erklärt Obst, der an den ersten Anfängen der mRNA-Technologie während seiner Doktorandenzeit vor 25 Jahren bei Hans-Georg Rammensee in Tübingen auch selbst beteiligt war.
Klingt die Immunreaktion ab, sterben die meisten T-Effektorzellen. Dieser „Crash“ ist notwendig: Bleibt er aus, drohen Immunreaktionen, die chronische Entzündungen und Autoimmunerkrankungen verursachen können. Übrig bleibt eine kleine Population, die als nun langlebige Zellen in die Gedächtnisphase übergeht – in ihr sind die Zellen molekular so programmiert, dass sie bei erneutem Antigenkontakt bereits innerhalb weniger Stunden aktiv sind, nicht erst nach Tagen.
„Das immunologische Gedächtnis beruht auf Zelleigenschaften“, betont Immunologe Reinhard Obst vom Biomedizinischen Centrum der LMU (BMC).
© jan greuneWas aber entscheidet, welche Zellen zu Gedächtniszellen werden? Die Immunologie kennt verschiedene Modelle, aber keine endgültige Antwort. Nach dem Early-Split-Modell fällt die Entscheidung sehr früh, „vielleicht schon bei der ersten Zellteilung“, so Obst, „ausgelöst möglicherweise durch eine asymmetrische Verteilung von Nährstoffen, Proteinen oder Organellen auf die Tochterzellen.“ Nach dem linearen Modell sind alle Zellen zunächst Effektorzellen und erst später entwickeln sich einige davon zu Gedächtniszellen weiter. Für beide Modelle gibt es unterstützende Evidenzen. „Wie die einen Elefanten betastenden Blinden versuchen weltweit Forscherinnen und Forscher diese wichtige Frage zu klären", schmunzelt Obst. In der Vergangenheit habe es sich oft gezeigt, dass solche zunächst scherenschnittartig vereinfachten Modelle nicht vollständig korrekt sind, jedoch bessere Experimente provozieren.
Die korrekte Entwicklung zu einer Gedächtniszelle setzt zudem in der Regel voraus, dass das Antigen nach einiger Zeit wieder verschwindet – bleibt es vorhanden, können T-Zellen einen „Burnout“ bekommen und Funktionen verlieren. Wie fein T-Zellen auf die Stärke und Dauer von Antigensignalen reagieren, konnte Obst für sogenannte T-Helfer-Zellen zeigen, die größte Untergruppe der T-Zellen. Diese T-Zellen sind sehr flexibel und deshalb für Obst „vielleicht die smartesten Zellen des Immunsystems“. Sie koordinieren die Immunantwort, indem sie andere Immunzellen aktivieren und deren Funktion mithilfe von Botenstoffen steuern.
„Wir haben für unsere Experimente ein Mausmodell eingesetzt, das ich während meiner Postdoc-Zeit in Harvard mithilfe von Werkzeugen von Hermann Bujard aus Heidelberg entwickelt habe“, erklärt Obst. „In diesen Mäusen lässt sich über das Antibiotikum Doxycyclin im Trinkwasser steuern, wie viel Antigen und wie lange es den T-Zellen präsentiert wird.“
Das Ergebnis: Je mehr Antigen vorhanden war, desto schneller teilten sich die T-Zellen. Ihre weitere Entwicklung hing auch von der Dauer der Belastung ab: Wurde das Antigen nach wenigen Tagen wieder entfernt, entwickelten sich im Verlauf der Immunreaktion Gedächtniszellen, wie man dies etwa nach einer Impfung erwarten würde. Blieb die Antigenmenge jedoch hoch, erschöpften die Zellen mit der Zeit – und zwar umso schneller, je mehr Antigen vorhanden war. Bei dauerhaft sehr hohen Mengen starben sie schließlich sogar ab.
Reinhard Obst, Forschungsgruppenleiter am Institut für Immunologie
Zu Obsts Überraschung nahmen die T-Helfer-Zellen nicht nur wahr, ob ein Antigen vorhanden ist, sondern sogar, wie viel davon: Genanalysen zeigten, dass einige Gene nur in Gedächtniszellen aktiv waren, andere wurden erst bei einer starken und anhaltenden Antigenbelastung eingeschaltet – und bei manchen unterschied sich die Aktivität, je nachdem, ob die T-Zellen wenig, mittel oder viel Antigen ausgesetzt waren. „Dass es Gene gibt, die die Antigenmenge lesen können, hat uns wirklich verblüfft.“
Histologisches Bild der räumlichen Verteilung von Immunzellen in verschiedenen Kompartimenten der Milz einer gesunden Maus. Diese Verteilung ermöglicht gezielte Interaktionen zwischen den Immunzellen und trägt dazu bei, eine spezifische Immunantwort auszulösen. Wie sich die Immunantwort entwickelt, hängt auch davon ab, welchen Antigensignalen die T-Zellen ausgesetzt sind. Hellblau: T-Helfer-Zellen, Orange: T-Killer-Zellen, Rot: B-Zellen. Blau, Hellgrün und Rosa: verschiedene Typen weiterer Immunzellen.
© Yvonne Schäfer, Dimitrios Starfas, Anne Krug (BMC)Besonders interessant für den Immunologen: Der Erschöpfungszustand war zumindest teilweise umkehrbar, wenn das Antigen entfernt wurde. Erschöpfung ist also nicht gleich Vergessen: Die Zellen behalten etwas von ihrer ursprünglichen Prägung und können reaktiviert werden. „Unsere Experimente haben eine bemerkenswerte Plastizität der T-Helfer-Zellen gezeigt“, betont Obst. Bei den T-Killer-Zellen, einer anderen Untergruppe der T-Zellen, die insbesondere bei der Bekämpfung viraler Infektionen eine Rolle spielen, sehe das jedoch anders aus, so Obst: „Ein weiteres Rätsel ..."
Medizinisch hat die T-Zell-Erschöpfung durchaus ihren Sinn: Sie sei, so Obst, ein Mechanismus der immunologischen Toleranz und verhindere, dass eine Immunreaktion zu lange anhält oder sich gegen den eigenen Körper richtet. Andererseits kann sie auch nachteilig sein, wenn es darum geht, Krebs oder chronische Infektionen zu bekämpfen. Therapeutisch lässt sich diese Bremse durch Antikörper gegen einen zentralen molekularen Schalter lösen. In Patienten sind solche „Checkpoint"-Antikörper bereits bei einigen Krebserkrankungen im Einsatz, betont Obst. Umgekehrt wird auch daran geforscht, diesen molekularen Schalter gezielt zu aktivieren, um überschießende Immunreaktionen einzudämmen.
Reinhard Obst
Da zahlreiche molekulare Schalter die Erschöpfung von T-Zellen steuern, bieten sich möglicherweise auch weitere therapeutische Angriffspunkte. Welche das im Einzelnen sein könnten, ist aber noch Gegenstand der Forschung. Zudem hat sich das System als unerwartet komplex gezeigt: Das Protein Tox gilt in T-Killer-Zellen als eine Art „Master Switch“ der T-Zell-Erschöpfung. Obst und andere haben in aktuellen Arbeiten aber gefunden, dass Tox bei T-Helfer-Zellen „kaum eine Rolle spielt“, so Obst. „Das hat uns überrascht.“
„Bislang bleibt die Impfung das einzige Mittel, um spezifische Gedächtniszellen zu bilden“, sagt Reinhard Obst. | © picture alliance / dpa Themendienst | Andrea Warnecke
Noch offen ist auch die Frage, wie sich die Differenzierung langlebiger Gedächtniszellen gezielt verstärken lassen könnte. In deren genetisches Programm einzugreifen, wäre komplex, warnt Obst, denn das Immunsystem lebt von seiner Vielfalt: Nur wenige T-Zellen sollen jeweils auf ein bestimmtes Antigen spezialisiert sein. Eine künstliche Umprogrammierung müsste dies erhalten und dürfte nicht alle Zellen gleichschalten.
„Bislang bleibt die Impfung das einzige Mittel, um spezifische Gedächtniszellen zu bilden“, betont Obst. Die große Herausforderung bestehe darin, die Mechanismen dahinter so gut zu verstehen, dass sich die Dauer und Qualität dieser Immunantwort gezielt verbessern lassen. „Wenn jemand eines Tages herausfindet, wie wir beispielsweise einen Tetanus- oder einen mRNA-Impfstoff für eine einmalige Impfung mit lebenslangem Schutz machen können, wäre das vielleicht einen Nobelpreis wert.“
PD Dr. Reinhard Obst leitet eine Forschungsgruppe des Instituts für Immunologie im Biomedizinischen Centrum.
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